Questo studio sotto il coordinamento del Prof. Sudhakar Jha, del Cancer Science Institute di Singapore ha fornito informazioni su un nuovo meccanismo per la regolazione dei livelli di H2AK119ub nei progenitori ematopoietici – tramite l’interazione di circASXL1-1 e BAP1
Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati 1,1 milioni di nuovi casi di tumori del sangue. Attualmente, la chemioterapia rimane il corso di trattamento più comune ed efficace. Tuttavia, l’emergere di forme più aggressive di leucemia negli adulti richiede una diagnosi precoce e nuovi approcci terapeutici per ottenere migliori risultati clinici.
Un passo avanti è stato fatto dai ricercatori del Cancer Science Institute di Singapore (CSI Singapore) presso la National University of Singapore (NUS), i quali hanno identificato RNA circolari covalentemente chiusi (circRNA) da geni chiave coinvolti nello sviluppo della leucemia e hanno fornito una maggiore comprensione dei loro ruoli nelle neoplasie ematologiche. (RNA: si tratta di una macromolecola biologica che converte le informazioni genetiche del DNA in proteine ndr)
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Haematologica nel luglio 2020.
Un muovo meccanismo responsabile dello sviluppo della leucemia
È stato dimostrato che i CircRNA hanno una maggiore stabilità, sono abbondanti e altamente conservati rispetto agli RNA lineari. Inoltre, possono essere rilevati in vescicole extracellulari, esosomi e plasma sanguigno, evidenziando così il loro potenziale come biomarcatori non invasivi. Attraverso il sequenziamento dell’RNA, il team di ricerca ha scoperto le isoforme del circRNA dal locus del gene ASXL1. L’analisi del team si è concentrata nella comprensione del ruolo di circASXL1-1 nella leucemia. I loro dati mostrano che l’esaurimento di circASXL1-1 ha portato a una diminuzione dell’ubiquitinazione di H2AK119 (H2AK119ub) e ciò è avvenuto attraverso l’attività della proteina 1 associata a BRCA-1 (BAP1), un enzima deubiquitinante e un importante regolatore epigenetico nella leucemia.
Inoltre il team ha scoperto che circASXL1-1 si lega a BAP1 per regolare la sua attività catalitica.
Attingendo alle nuove conoscenze, il team di ricerca mira così a identificare i geni coinvolti nel programma di differenziazione mieloide delle cellule staminali ematopoietiche (HSC). Questi geni possono a loro volta essere mirati per ripristinare il normale corso di differenziazione nella leucemia o per aiutare a indurre l’apoptosi di cellule immature e differenziate in modo anomalo. La firma epigenetica individuata potrebbe quindi aprire la strada a futuri sviluppi terapeutici degli “epi-farmaci”.
Andando avanti, il team di ricerca intende generare dati a supporto dell’uso di circASXL1-1 nella terapia antisenso per malattie del sangue maligne e non maligne utilizzando le nuove conoscenze acquisite. Ancora più importante, i risultati di questo studio getteranno le basi per lo sviluppo di nuove terapie a base di RNA per la leucemia.
